Skuteczność kannabidiolu (CBD) w leczeniu padaczki lekoopornej
W leczeniu opornych na leczenie i rzadkich postaci padaczki potrzebne są nowe i skuteczne leki przeciwpadaczkowe. Kannabinoidy otrzymywane z rośliny konopi mają długą historię zastosowań medycznych, w tym w leczeniu schorzeń neurologicznych. Kannabidiol (CBD) jest obecnie wskazany w leczeniu ciężkich napadów związanych z trzema rzadkimi postaciami encefalopatii rozwojowej i padaczkowej: zespołem Draveta (DS), zespołem Lennoxa-Gastauta (LGS) i stwardnieniem guzowatym (TSC). Przekonujące dowody potwierdzają skuteczność CBD w modelach eksperymentalnych i u pacjentów z padaczką.
Charakterystyka padaczki lekoopornej
Padaczka to przewlekła choroba napadowa, w trakcie której pacjenci doświadczają różnych rodzajów ataków. Te objawowe epizody mogą być spowodowane genetycznymi czynnikami, urazami mechanicznymi, czynnikami psychologicznymi lub wirusowymi infekcjami. W wielu przypadkach, między początkowym urazem a wystąpieniem napadu, zachodzi okres utajenia, podczas którego zachodzą różne procesy restrukturyzacyjne, transformujące normalny mózg w mózg nadpobudliwy, charakterystyczny dla padaczki . Szereg tych procesów restrukturyzacyjnych został zbadany na modelach gryzoni, obejmując uszkodzenia neuronów i bariery krew-mózg, procesy zapalne, zmiany w neurogenezie, plastyczność aksonów/dendrytów oraz zmiany epigenetyczne. Dodatkowo, u pacjentów z padaczką często występują zaburzenia psychiczne, takie jak stany lękowe i depresja. Ze względu na szeroką gamę zaburzeń neurologicznych związanych z padaczką, istnieje duże zapotrzebowanie na nowe leki przeciwpadaczkowe, które będą neuroprotekcyjne wobec niektórych lub wszystkich tych czynników. W tej sekcji opisano aktualne przedkliniczne zrozumienie działania neuroprotekcyjnego CBD wobec procesów epileptogennych oraz chorób współistniejących.
Leczenie padaczki
Padaczka to jedno z najczęściej rozpoznawanych przewlekłych schorzeń mózgu zarówno u dzieci, jak i dorosłych, dotykając około 65 milionów ludzi na całym świecie. Główną metodą leczenia padaczki pozostają leki przeciwpadaczkowe. Pomimo że większość pacjentów osiąga skuteczną kontrolę napadów za pomocą odpowiednich leków (monoterapia), aż 30% pacjentów nie reaguje na żadne leki, nawet przy stosowaniu wielu leków (polipragmazja). To zjawisko utrzymuje się pomimo ciągłego wprowadzania nowych leków przeciwpadaczkowych . Brak reakcji na kolejne leki dodatkowo zmniejsza szanse na ostateczny sukces leczenia.
Oporność na leczenie epilepsji
Wysoki odsetek pacjentów z opornymi na leczenie napadami może wynikać z tendencji w badaniach przedklinicznych i rozwoju leków przeciwpadaczkowych, które skupiają się na modulacji pojedynczych patologii epileptogenezy. Często pomijają one jednak multimodalne składniki wewnątrzkomórkowe, które mogą być docelowymi substratami dla różnych rodzajów napadów i patologii. U pacjentów z opornymi na leczenie napadami istnieje znacznie większe ryzyko trwałego uszkodzenia mózgu wynikającego bezpośrednio z napadów padaczkowych lub pośrednio z wtórnych skutków tych napadów, co negatywnie wpływa na jakość życia.
W przypadku pacjentów z encefalopatią rozwojową i padaczkową (DEE), często występują napady oporne na leczenie. DEE to poważne przypadki padaczek o wczesnym początku, cechujące się trudnościami w kontrolowaniu napadów, opóźnieniem lub regresją rozwoju oraz innymi chorobami współistniejącymi. Przykłady DEE obejmują zespół Lennoxa-Gastauta (LGS), zespół Draveta (DS), zespół stwardnienia guzowatego (TSC), CDKL5 (kinaza podobna do cykliny 5), zespoły Dup15q i Aicardi. Pacjenci z DEE często doświadczają różnych rodzajów napadów, co wymaga zastosowania strategii polifarmakologicznych, łączących leki przeciwpadaczkowe o szerokim spektrum z lekami ukierunkowanymi na konkretne rodzaje napadów. Mimo że podejście polipragmatyczne może częściowo kontrolować napady, pacjenci często doświadczają nasilenia działań niepożądanych, takich jak senność, zaburzenia behawioralne i poznawcze. Szczególnie istotne jest, że u pacjentów z DEE występuje znaczne ryzyko wystąpienia uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, związanych z podwyższonym ryzykiem nagłej, nieoczekiwanej śmierci w wyniku padaczki (SUDEP). Nadal istnieje pilna potrzeba opracowania nowych i skutecznych opcji terapeutycznych dla form padaczki opornych na leczenie.
Skuteczność stosowania CBD w leczeniu padaczki
Wykorzystywanie konopi do celów medycznych było szeroko dyskutowane w społeczeństwie, zwłaszcza pod kątem uzasadnienia stosowania schematów opartych na konopiach indyjskich w leczeniu schorzeń neurologicznych i nieuleczalnych zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Istnieje wiele historii i anegdotycznych odkryć opisujących zdesperowanych rodziców poszukujących produktów z konopi indyjskich w celu łagodzenia napadów u dzieci, ale do niedawna istniało niewiele dowodów naukowych potwierdzających skuteczność konopi w łagodzeniu napadów. Niedawno zaprojektowano formalne badania naukowe w celu zbadania wartości klinicznej kannabinoidów, zwłaszcza korzyści terapeutycznych CBD, co zaowocowało pierwszym zatwierdzeniem przez FDA leku o jakości farmaceutycznej do leczenia napadów związanych z LGS, DS i TSC u pacjentów w wieku 1–2 lat. Przekonujące dowody potwierdzają stosowanie CBD jako leku przeciwpadaczkowego. Istnieje wiele przesłanek terapeutycznych i podstaw klinicznych leżących u podstaw terapii CBD do stosowania w padaczkach opornych na leczenie, podkreślając przede wszystkim użyteczność kliniczną CBD o jakości farmaceutycznej w zmniejszeniu częstotliwości napadów związanych z ciężkimi padaczkami rozpoczynającymi się w dzieciństwie.
Przeciwdrgawkowe działanie CBD
CBD wykazuje wyjątkowo niskie powinowactwo do miejsc ortosterycznych na receptorach endokannabinoidowych. Badania przedkliniczne wskazują, że działanie przeciwdrgawkowe CBD może być efektem wpływu na cele multimodalne, takie jak modulacja kanałów jonowych i inne nieznane cele. CBD może oddziaływać na różne cele. Jednak dokładne mechanizmy molekularne, przez które CBD działa u ludzi, pozostają niejasne.
Sugeruje się, że CBD blokuje napływ wapnia przez kanały wapniowe bramkowane napięciem typu T, podobnie do aktywności klinicznie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, takich jak Etosuksymid i Zonisamid, które hamują kanały wapniowe typu T, oraz blokują sód i kanały wapniowe typu T. CBD wykazuje również wpływ na odradzające się i trwałe prądy sodowe, szczególnie te związane z mutacją SCN8A-DEE, kodowaną przez SCN8A. Badania krystalografii rentgenowskiej wykazały, że CBD łączy się z nowym miejscem na kanałach sodowych bramkowanych napięciem, blokując szlak translokacji jonów sodu. Dodatkowo, CBD wykazuje niską skuteczność w kanałach sodowych bramkowanych napięciem. Ostatnie badania również sugerują, że CBD wpływa na neuronalne kanały potasowe Kv2/7,3, wzmacniając prądy M w celu zmniejszenia nadpobudliwości neuronów.
Badania sugerują, że CBD może działać jako słaby dodatni modulator allosteryczny receptora kwasu γ-aminomasłowego GABA-A, zwiększając sygnalizację GABAergiczną poprzez wiązanie w miejscu innym niż kanoniczne miejsce wiązania benzodiazepiny. Odkrycie nowych celów leków przeciwpadaczkowych, takich jak receptor 55 sprzężony z białkiem G (GPR55), waniloidowy potencjał receptora przejściowego 1 (TRPV1) i równoważny transporter nukleozydów 1, jest bardziej fascynujące niż działanie CBD na kanały jonowe.
Mechanizmy działania CBD na szlaki sygnałowe w mózgu
Kannabidiol na epilepsję
Receptory sprzężone z białkiem G (GPCR) stanowią dobrze znaną grupę celów dla CBD. Aktywowany lipidami receptor GPR55 zwiększa poziom wapnia wewnątrzkomórkowego, co sprzyja uwalnianiu glutaminianu. CBD częściowo pośredniczy w działaniu przeciwdrgawkowym poprzez antagonizm GPR55, zmniejszając neurotransmisję pobudzającą i aktywność napadową. Stosując modele z mutacją Scn1a, Kaplan i in. wykazali, że CBD zmniejsza częstość i czas trwania napadów poprzez zwiększoną neurotransmisję GABAergiczną i zmniejszone wyzwalanie potencjału czynnościowego wśród neuronów pobudzających zależne od aktywności GPR55. Kanały TRPV1 stanowią kolejny nowy cel dla CBD. Gray i in. badali rolę TRPV1 w przeciwdrgawkowym działaniu CBD, używając mysiego modelu padaczki MES. Niższe dawki CBD, zwykle zwiększające próg drgawkowy u myszy typu dzikiego, nie chroniły przed napadami u zwierząt z wyłączonym TRPV1, sugerując, że wyłączenie TRPV1 osłabiało przeciwdrgawkowe działanie CBD. CBD zostało również uznane za pozytywnego allosterycznego modulatora receptorów GABA-A, aktywując prądy w stężeniach 0,01-1 μM. Inne potencjalne cele przeciwdrgawkowego działania CBD obejmują agonizm receptorów serotoninowych 5-hydroksytryptaminy (5-HT) 1A. Mimo że receptory serotoninowe są nietypowym celem w epilepsji, aktywacja receptora 5-HT 1A przez fenfluraminę jest skutecznym dodatkowym leczeniem u pacjentów z DS. Szlak adenozyny jest również związany z przeciwdrgawkowym działaniem CBD i może potencjalnie przyczyniać się do jego działania przeciwzapalnego, choć dostępne dane na ten temat są ograniczone.
Wiadomo, że CBD słabo wiąże się z miejscami ortosterycznymi receptorów endokannabinoidowych CB1 i CB2. Niemniej jednak istnieją pewne dowody sugerujące, że CBD może działać na receptory CB1 jako negatywny modulator allosteryczny. Ostatnie badania Straikera i in. wykazały, że CBD nie ma bezpośredniego wpływu na transmisję pobudzającą przez neurony hipokampa, ale hamuje dwie formy endogennej wstecznej plastyczności synaptycznej za pośrednictwem endokannabinoidów. CBD zmniejszyło tłumienie pobudzenia wywołane depolaryzacją, w którym uczestniczy endogenny kannabinoid 2-AG, i zmniejszyło tłumienie metabotropowe pobudzenia, nie wpływając na funkcję receptora GABA-B. Te wyniki rozszerzają znany profil farmakologiczny CBD jako silnego negatywnego allosterycznego modulatora sygnalizacji receptora CB1, jednakże rola tych efektów w właściwościach przeciwpadaczkowych CBD pozostaje słabo zrozumiana. Fizjologiczne znaczenie tych efektów jest przedmiotem dyskusji, ze względu na wymagane wysokie stężenia CBD do zaobserwowania negatywnego efektu modulatora allosterycznego.
Ochrona układu nerwowego przez zastosowanie CBD
Uszkodzenie neuronów oraz stwardnienie hipokampa stanowią charakterystyczne cechy padaczki. Badania wykazują, że CBD posiada szerokie spektrum działania, co sugeruje wiele potencjalnych korzyści terapeutycznych. CBD wykazało skuteczność w zapobieganiu uszkodzeniom oksydacyjnym w modelu neurotoksyczności u szczurów, gdzie mediatorami były N-metylo-D-asparaginian (NMDA). Dodatkowo, kannabidiol hamował zwiększone produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) i reaktywnych form azotu (RNS). Akumulacja ROS i RNS często prowadzi do uszkodzenia oraz śmierci komórek, zwłaszcza gdy są generowane przez mitochondria w warunkach wysokiego poziomu glukozy.
CBD zdaje się chronić przed śmiercią komórkową poprzez wzmocnienie recyklingu wewnątrzkomórkowego składników komórkowych za pomocą autofagii. Zaburzenia w działaniu szlaków autofagicznych w warunkach stresu mogą sprzyjać mechanizmom uszkodzenia komórek. Badania przeprowadzone przez Hosseinzadeh i in. sugerują, że neuroprotekcyjne działanie kannabidiolu podczas napadów drgawkowych wywołanych pilokarpiną może częściowo wynikać z aktywacji mechanizmu autofagicznego w hipokampie, co wspiera przeżycie komórek.
W kontekście niedokrwienia mózgu, suplementacja CBD poprawiła oddychanie podstawowe i funkcję mitochondriów poprzez szlak pentozo-fosforanowy, jak wykazało jedno z badań. Ponadto, CBD normalizuje ekspresję kaspazy-3 u szczurów z przeciążeniem żelazem w mózgu, jednocześnie redukując neurodegenerację wywołaną odkładaniem się białka β-amyloidu.
Podsumowanie
Kannabidiol (CBD) posiada działanie antykonwulsyjne i neuroprotekcyjne. Podobnie jak endokannabinoidy, może regulować pobudliwość neuronów, łagodzić ból, redukować stan zapalny, wpływać na regulację apetytu, procesy uczenia się, pamięć oraz regulować emocje. Ostatnie badania wykazały, że może zmniejszać stan zapalny, chronić przed utratą neuronów, normalizować neurogenezę i działać jako przeciwutleniacz. Kannabinoidy wywołują różnorodne efekty farmakologiczne poprzez receptory CB 1 i CB 2. Wiadomo, że aktywacja receptora CB 1 przez THC odpowiada za efekty psychoaktywne, jednak mechanizmy leżące u podstaw neuroprotekcyjnego działania CBD pozostają niejasne. CBD ma niskie powinowactwo do klasycznych receptorów kannabinoidowych, ale może działać poprzez GPR55, TRP lub inne cele multimodalne. CBD aktywuje układ endokannabinoidowy, regulując tym samym próg drgawkowy, ból, stan zapalny i uszkodzenie neuronów, co może efektywnie łagodzić objawy padaczkowe. Około 30% pacjentów z padaczką nie reaguje na obecnie dostępne leki przeciwpadaczkowe.
Badania przedkliniczne sugerują, że CBD nie tylko posiada właściwości antykonwulsyjne, ale także może zakłócać procesy dezadaptacyjne związane z epileptogenezą. Epidiolex, preparat zawierający oczyszczoną substancję pochodzącą z konopi indyjskich, jest jedynym lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia opornych na leczenie napadów padaczkowych, co doprowadziło do intensyfikacji badań w dziedzinie fitofarmaceutycznej w Stanach Zjednoczonych i Europie.
Dodatkowa terapia CBD wykazała skuteczność przy akceptowalnych profilach bezpieczeństwa w randomizowanych badaniach klinicznych dotyczących trzech rzadkich padaczek: zespołu Draveta, zespołu Lennoxa-Gastauta i kompleksu tuberozowego. Dowody kliniczne z wielu dobrze przeprowadzonych badań potwierdzają jego skuteczność antykonwulsyjną u pacjentów powyżej 1-2 roku życia, zwłaszcza gdy stosuje się je w połączeniu z aktualnie stosowanymi lekami przeciwpadaczkowymi. Badania obejmujące okres obserwacji wynoszący 72 tygodnie wykazały trwałe zmniejszenie liczby napadów drgawek, dlatego kannabidiol może być rekomendowany. Pacjenci zgłaszali korzystny profil działań niepożądanych, z najczęstszymi objawami, takimi jak senność, zmniejszenie apetytu i biegunka. CBD może wejść w interakcje z różnymi lekami, zwłaszcza z klobazamem, topiramatem, rufinamidem, fenytoiną, klonazepamem i karbamazepiną. Długoterminowy profil stosowania CBD jest jeszcze nie do końca zdefiniowany, ale przewidywany jest na podstawie obserwacji 14-tygodniowej terapii. Podobne korzystne wyniki odnotowano w izraelskim badaniu dotyczącym skuteczności medycznej marihuany wzbogaconej CBD u dzieci i młodzieży.
Mimo obiecujących efektów CBD, istnieje wiele wyzwań związanych z jego stosowaniem jako leku przeciwpadaczkowego, takich jak ograniczona wiedza na temat farmakodynamiki, brak danych dotyczących monoterapii, potencjalne interakcje lekowe i brak standardowych wytycznych terapeutycznych. Różnice w recepturze i składzie preparatów CBD zatwierdzonych przez FDA a innymi produktami muszą zostać uwzględnione. Konieczne są dalsze badania i badania kliniczne, aby lepiej zrozumieć rolę CBD w leczeniu padaczek opornych na leczenie u dzieci i dorosłych.
Źródło
- "Therapeutic and clinical foundations of cannabidiol therapy for difficult-to-treat seizures in children and adults with refractory epilepsies" Doodipala Samba Reddy
Poznaj odpowiedzi na ważne pytania na temat padaczki lekoopornej
(FAQ)
Co uszkadza padaczka?
U pacjentów z opornymi na leczenie napadami istnieje znacznie większe ryzyko trwałego uszkodzenia mózgu wynikającego bezpośrednio z napadów padaczkowych lub pośrednio z wtórnych skutków tych napadów, co negatywnie wpływa na jakość życia.
