Rak żołądka - kannabidiol (CBD) wywołuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę komórek

Rak żołądka jest powszechnym nowotworem złośliwym, który powstaje w nabłonku błony śluzowej żołądka. Raka żołądka można dalej klasyfikować według miejsca występowania choroby, co obejmuje raka wpustu żołądka, raka żołądka i raka antrum żołądka. Najnowsze dane epidemiologiczne wskazują, że na całym świecie odnotowano około 951 000 nowych przypadków raka żołądka i około 723 000 zgonów z powodu raka żołądka, co plasuje go na piątym miejscu najczęściej występujących i trzecim najbardziej złośliwym nowotworem o najwyższym wskaźniku śmiertelności. W badaniu przeprowadzonym w 2019 roku zbadano wpływ CBD in vitro na ludzkie komórki raka żołądka SGC-7901, w którym odkryto, że CBD znacząco hamuje proliferację i tworzenie kolonii komórek nowotworowych SGC-7901.

Spis treści

1. Rak żołądka - epidemiologia

2. Potencjalne przeciwnowotworowe działanie kannabidiolu

3. Kannabidiol i obiecujące działanie na ludzkie komórki raka żołądka

4. Mechanizm działania CBD na komórki nowotworowe raka żołądka

5. Podsumowanie - CBD może pomóc w leczeniu raka żołądka

6. Źródło

Rak żołądka - epidemiologia

Rak żołądka jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym. Pod względem częstości występowania w Polsce u mężczyzn zajmuje 5 miejsce a u kobiet 11. Największe ryzyko zachorowania dotyczy osób powyżej 50. roku życia, a stosunek ryzyka między mężczyznami a kobietami wynosi 2:1. W ostatnich dekadach, ze względu na wzrost presji w pracy i życiu codziennym, zmiany w diecie oraz infekcje Helicobacter pylori, zaobserwowano, że rak żołądka pojawia się wcześniej.

Potencjalne przeciwnowotworowe działanie kannabidiolu

Kannabidiol (CBD) jest kluczowym związkiem obecnym w kwiatostanie rośliny konopi (Cannabis sativa L.). Ten fitokannabinoid jest pozyskiwany z żeńskich roślin konopi i nie wywołuje uzależnienia. Badania wykazały, że CBD hamuje proliferację komórek nowotworowych, przerzuty oraz indukuje autofagię lub apoptozę. Gdy CBD i tamoksifen były stosowane razem z komórkami glejaka C6, zaobserwowano ich hamujący wpływ na te komórki. Kannabidiol wywołuje apoptozę w ludzkich komórkach glejaka U87 i U373 przez mechanizmy takie jak aktywacja kaspazy i udział reaktywnych form tlenu (ROS). CBD indukuje apoptozę w komórkach chłoniaka myszy EL-4 oraz w komórkach białaczki Jurkat poprzez regulację ekspresji NOX4 i p22phox, co prowadzi do zwiększenia poziomu reaktywnych form tlenu (ROS). Kannabidiol wykazuje działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie proliferacji komórek raka prostaty i indukowanie apoptozy. Może również hamować wzrost i przerzuty komórek raka piersi poprzez szlaki sygnałowe naskórkowego czynnika wzrostu (EGF)/receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) oraz kinazy białkowej B (AKT)/mTOR/4EBP1. Ponadto, CBD ma dobry profil bezpieczeństwa przy jednoczesnym wykazywaniu znaczącego działania przeciwnowotworowego.

Kannabidiol i obiecujące działanie na ludzkie komórki raka żołądka

Dotychczasowe badania wskazały, że CBD może zahamować rozwój komórek nowotworowych oraz ich przerzuty, a także wywoływać autofagię lub apoptozę w różnych typach nowotworów, takich jak glejak, białaczka, rak prostaty i rak piersi. W przeprowadzonym w 2019 roku badaniu odkryto, że kannabidiol jest w stanie zatrzymać komórki SGC-7901 w fazie G0–G1 oraz indukować apoptozę tych komórek poprzez aktywację szlaku apoptozy mitochondrialnej.

Mechanizm działania CBD na komórki nowotworowe raka żołądka

Punkty kontrolne są kluczowymi węzłami regulującymi cykl komórkowy. Komórki mogą przejść do następnego cyklu komórkowego tylko po przejściu przez te punkty kontrolne. Funkcją punktu kontrolnego fazy G0–G1 jest integracja i przekazywanie skomplikowanych sygnałów wewnątrzkomórkowych i zewnątrzkomórkowych, takich jak różne czynniki wzrostu, mitogeny oraz uszkodzenia DNA, a także decydowanie o tym, czy komórki przejdą podział i apoptozę. Gdy komórki zaczynają syntezę DNA podczas przejścia z fazy G1 do S, CDK2 łączy się z regulacyjną podjednostką cykliną E, tworząc kompleks Cdk2/Cyklina E, co prowadzi do fosforylacji Rb, uwalniając czynnik E2F, przyspieszając komórki do fazy S. Podczas zatrzymania cyklu w fazie G0–G1 poziom kompleksu CDK2/Cyklina E odpowiednio spada. Nasze dane wykazały, że poziom ekspresji białka CDK2 i cykliny E w komórkach SGC-7901 zmniejszył się po leczeniu CBD, co w konsekwencji ograniczyło tworzenie się kompleksów CDK2/Cyklina E, prowadząc do zatrzymania komórek SGC-7901 w fazie G0–G1.

Cykl komórkowy odnosi się do całego procesu podziału komórek, który jest ciągły. Kiedy cykl komórkowy zostaje zatrzymany w trakcie podziału komórki, często jest to spowodowane uszkodzeniami lub błędami trudnymi do naprawienia podczas tego procesu. Teoria ta sugeruje, że zatrzymanie fazy G1 indukowane przez CBD może być wynikiem uszkodzeń DNA, które są trudne do naprawienia w komórkach. W tym samym czasie wewnątrzkomórkowe DNA jest uszkadzane, a ATM i ATR (białka związane z ATM i Rad 3) są kluczowymi elementami odpowiedzi na stres, aktywującymi sygnalizację ATM/ATR. Szlak sygnałowy ATM/ATR może naprawiać uszkodzone DNA poprzez modulowanie aktywności różnych białek. Obecnie powszechnie uważa się, że szlak sygnałowy ATM/ATR pośredniczy w zatrzymaniu fazy G0–G1 poprzez regulację ekspresji p53. ATM może bezpośrednio wpływać na p53, zwiększając jego poziom, co z kolei wzmacnia transkrypcję p21. Aktywacja ATM podczas uszkodzenia DNA może zwiększyć ekspresję białka p21 i zmniejszyć ekspresję białka p53. W rezultacie tworzenie kompleksów CDK2/cyklina E jest hamowane, a cykl komórkowy zostaje zatrzymany w fazie G0–G1. Wyniki tego badania są zgodne z powyższą teorią. Po leczeniu CBD, poziom ekspresji białka ATM wzrósł, a białko ATM zostało aktywowane w komórkach SGC-7901. Ponadto CBD zwiększyło ekspresję p21 i zmniejszyło ekspresję p53 w tych komórkach, co doprowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G0–G1.

Mechanizm działania CBD na komórki raka żołądka

Apoptoza to programowana śmierć komórek w organizmie. Niedawne badania wykazały, że CBD może wywoływać apoptozę w komórkach raka piersi. Wykazano, że poziomy rozszczepionych kaspaz-3 i -9 były podwyższone w komórkach SGC-7901 po 24 godzinach leczenia CBD, co prowadziło do indukcji apoptozy tych komórek. Biorąc pod uwagę, że ścieżka zależna od kaspaz, pośredniczona przez mitochondria, jest główną drogą apoptozy, przeanalizowano poziomy anty- i proapoptotycznych białek z rodziny Bcl-2 w tej ścieżce. Stwierdzono, że CBD zwiększało ekspresję Bax i zmniejszało ekspresję Bcl-2 w komórkach SGC-7901 poddanych leczeniu kannabidiolem, co prowadziło do obniżenia stosunku Bcl-2/Bax.

Wzrost przepuszczalności błony mitochondrialnej oraz spadek potencjału transbłonowego mitochondriów są związane z obniżeniem stosunku Bcl-2/Bax. W rezultacie duże ilości mitochondrialnego cytochromu C, inicjatora apoptozy, napływają do cytoplazmy. Cytochrom C w cytoplazmie aktywuje Apaf-1 oraz kaspazy-9 i -3, które rozszczepiają DNA i tworzą ciała apoptotyczne, co ostatecznie prowadzi do apoptozy. W badaniu dalej analizowano poziomy ekspresji tych białek w mitochondrialnej ścieżce sygnałowej apoptozy. Wyniki pokazały, że CBD znacząco obniżyło potencjał transbłonowy mitochondriów, uwolniło mitochondrialny cytochrom C do cytoplazmy i aktywowało Apaf-1 oraz kaspazy-9 i -3, co ostatecznie prowadziło do apoptozy komórek SGC-7901.

Podsumowanie - CBD może pomóc w leczeniu raka żołądka

Wcześniejsze badania wykazały, że stały wzrost wewnątrzkomórkowego ROS prowadzi do uszkodzeń DNA. Po „wykryciu” uszkodzeń DNA, aktywowany jest sygnał ATM/ATR, co z kolei zwiększa ekspresję p21 i zmniejsza ekspresję p53, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G0–G1 poprzez obniżenie poziomu kompleksów CDK2/cyklina E. Ponadto ciągły wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu ROS powoduje ciągłe otwieranie poru przejściowego przepuszczalności mitochondriów (mPTP), co zmniejsza potencjał błony mitochondriów oraz uwalnia cytochrom C do cytoplazmy, co prowadzi do spadku potencjału błony mitochondrialnej i indukuje apoptozę komórek poprzez zależną od mitochondriów ścieżkę. Biorąc pod uwagę wzrost poziomów ROS w komórkach białaczkowych Jurkat EL-4 wywołany przez CBD, przeanalizowano poziomy ROS w komórkach SGC-7901 traktowanych CBD i odkryliśmy, że wewnątrzkomórkowe poziomy ROS w tych komórkach znacząco wzrosły po leczeniu CBD. Łącznie, wyniki te wskazują, że zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptoza komórek SGC-7901 wywołane przez CBD były związane ze wzrostem wewnątrzkomórkowych poziomów ROS.

Podsumowując, wyniki sugerują, że CBD zwiększało ekspresję CDK2 i cykliny E w komórkach SGC-7901 poprzez zwiększenie ekspresji ATM, co prowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G0–G1. CBD zwiększyło także ekspresję Bax i Bad oraz zmniejszyło ekspresję Bcl-2 w komórkach SGC-7901, co z kolei aktywowało zależną od mitochondriów ścieżkę apoptozy i ostatecznie wywoływało apoptozę. Te wyniki mogą być wykorzystane w opracowywaniu CBD jako potencjalnego leku w leczeniu raka żołądka, obok chemioterapii.