Rak trzustki - konopny kannabigerol (CBG) indukuje autofagiczną śmierć komórek rakowych

Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC, ang. pancreatic ductal adenocarcinoma) jest najczęstszym typem naciekającego raka trzustki. Ten śmiertelny nowotwór charakteryzuje się wyraźnymi zmianami genetycznymi, z których najczęstsze to te, które powodują raka w wersji genu KRAS. W badaniu, którego wyniki opublikowano w 2024 roku, zbadano wpływ kannabigerolu (CBG) na linie komórkowe raka trzustki PANC-1 i MIAPaCa-2 pod kątem żywotności komórek, śmierci komórek i sygnalizację związaną z białkami EGFR-RAS.

Spis treści

1. Rak trzuski - nowotwór złośliwy o niespecyficznych objawach

2. Fitokannabinoidy z konopi a nowotwory

3. Wyniki badania wpływu CBG na komórki złośliwego nowotworu trzustki

4. Kannabinoidy a chemioterapia raka trzustki

5. Źródło

Rak trzuski - nowotwór złośliwy o niespecyficznych objawach

Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC), stanowi 90% nowotworów trzustki i jest agresywnym nowotworem wywodzącym się z dróg przewodowych trzustki. Pięcioletnia przeżywalność chorych na raka trzustki wzrosła z 3% do 9% na przestrzeni ostatnich 50 lat. Rak trzustki rozwija się podstępnie. Niekorzystne rokowanie i zapadalność raka trzustki wynika z braku specyficznych objawów, trudności w rozpoznaniu, biomarkerów diagnostycznych, dużej inwazyjności oraz oporności na leczenie. Szlaki PI3K/AKT/mTOR i RAF/MEK/ERK, często aktywowane w gruczolakoraku, są zaangażowane w procesy takie jak autofagia, apoptoza oraz chemiooporność, co przyczynia się do rozwoju i utrzymania tego nowotworu.

Farmakologiczne próby blokowania sygnalizacji RAS okazały się nieskuteczne, co skłoniło badaczy do skierowania uwagi na inne białka, takie jak RAF, MEK i Akt. Różne inhibitory PI3K/Akt/mTOR są obecnie testowane klinicznie, ale ich skuteczność przeciwnowotworowa może być ograniczona przez nadmierną aktywację sygnalizacji RAS/RAF/MEK. Nowe strategie, łączące inhibitory tych szlaków, wykazują większą skuteczność w badaniach przedklinicznych. W kontekście raka trzustki, takie terapie uzupełniające mogą poprawić całkowitą przeżywalność, chociaż skuteczność jest widoczna tylko u ograniczonej liczby pacjentów. Obecne skojarzone schematy chemioterapii (mFOLFIRINOX lub gemcytabina/kapecytabina) są bardziej efektywne niż monoterapia, co podkreśla potrzebę nowych terapii farmakologicznych i kombinacyjnych.

Czynniki ryzyka raka trzustki

Fitokannabinoidy z konopi a nowotwory

Fitokannabinoidy, takie jak ∆9-tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD) z rośliny Cannabis sativa L., wykazują działanie przeciwnowotworowe, szczególnie gdy są stosowane razem z innymi terapiami w leczeniu glejaka wielopostaciowego. Wiele badań przedklinicznych in vitro i in vivo potwierdziło przeciwnowotworowe właściwości fitokannabinoidów w różnych nowotworach, a także ich synergistyczne działanie z zatwierdzonymi lekami chemioterapeutycznymi.

Niepsychoaktywny fitokannabinoid, kannabigerol (CBG), badano pod kątem jego potencjalnych właściwości przeciwnowotworowych w ludzkich liniach komórkowych raka, w tym czerniaka i glejaka wielopostaciowego. Choć mechanizmy działania CBG nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, niedawne badania pokazały, że CBG wiąże się z aktywnym miejscem kinazy w EGFR i hamuje jego aktywność wewnątrzkomórkową, indukując apoptozę w liniach komórkowych A549 i A431 z nadekspresją EGFR. Jest to istotne, ponieważ rodzina białek EGFR jest zaangażowana w inicjację i progresję raka trzustki, a inhibitory EGFR są testowane jako terapie przeciwnowotworowe w badaniach klinicznych przewlekłych nowotworów.

Niepomyślne rokowanie w przypadku guza trzustki wynika głównie z jego agresywnej natury i odporności na chemioterapię. Poszukiwanie terapii wspomagających, które mogą łagodzić skutki uboczne chemioterapii lub poprawić jej skuteczność, jest przedmiotem intensywnych badań. Cannabis sativa L. zawiera ponad 100 fitokannabinoidów, z których niektóre mają dobrze udokumentowane właściwości biologiczne. Oprócz bezpośredniego działania przeciwnowotworowego, szczególnie w przypadku CBD, wykazano, że fitokannabinoidy mogą łagodzić wiele skutków ubocznych wywoływanych przez leki chemioterapeutyczne w eksperymentach in vitro i in vivo.

W przedstawionym badaniu CBG wykazało zależną od dawki cytotoksyczność w komórkach PDAC, co obserwowano również w innych modelach przedklinicznych raka u ludzi, takich jak glejak wielopostaciowy (GBM). Ponadto THC, CBD i syntetyczne kannabinoidy zmniejszały wzrost i żywotność komórek PANC-1 i MIAPaCa-2, przy czym MIAPaCa-2 była bardziej wrażliwa na leczenie fitokannabinoidami niż PANC-1. Kannabinoidy aktywują autofagię i apoptotyczną śmierć komórek poprzez interakcję między mechanizmami sygnalizacji apoptozy i autofagii w różnych patologiach, w tym w glejaku.

Kompleks wielobiałkowy zaangażowany w szlaki EGF/EGFR, takie jak RAS i mTOR, pośredniczy w procesach hamujących autofagię i promujących proliferację oraz oporność na chemioterapię. Jednoczesne hamowanie EGFR i RAS/mTOR wykazuje synergistyczne działanie przeciwnowotworowe w wielu nowotworach. Oś PI3K/AKT/mTOR, często dysregulowana w gruczolakoraku przewodowym trzustki, kontroluje proliferację i oporność komórek, a kannabinoidy mogą hamować te szlaki. Obecne dane wskazują, że kannabigerol indukuję autofagię poprzez redukcję szlaków Akt-mTOR, co prowadziło do konwersji LC-3 i tworzenia pęcherzyków autofagicznych, podobnie jak w przypadku innych fitokannabinoidów. Na przykład THC hamuje AKT/mTOR, zmniejszając proliferację komórek w przypadku raka trzustki, a w komórkach raka wątrobowokomórkowego THC hamuje AKT/mTORC1 poprzez aktywację AMPK zależną od stresu ER.

Wyniki badania wpływu CBG na komórki złośliwego nowotworu trzustki

W przeprowadzonym w 2024 roku badaniu wpływu kannabigerolu na komórki gruczolakoraka przewodowego trzustki, wykazano, że CBG zmniejszyło ekspresję białka mTOR, gdzie wcześniejsze badania wskazały, że kanabidiol (CBD) hamuje szlak sygnałowy mTOR w raku piersi i glejaku. Mechanizm autofagii może być pośredniczony przez oś sygnalizacyjną EGFR i Akt/mTOR. CBG zwiększyło również ekspresję LC3-II w bardziej wrażliwych komórkach raka trzustki MIAPaCa-2. Autofagia może indukować oporność na chemioterapię lub być skorelowana ze śmiercią komórek nowotworowych. CBG indukowało zarówno autofagię, jak i apoptozę w obu liniach komórkowych. Kannabinoidy również modulują szlak EGFR-RAS-RAF-MAPK, co ogranicza wzrost komórek nowotworowych. W raku trzustki zmutowany gen KRAS zwiększa ekspresję endogennego EGFR, co prowadzi do transformacji metaplazji zrazikowej w przewodową.

CBG tłumi ekspresję białek EGFR w komórkach raka trzustki PANC-1 i MIAPaCa-2. Chociaż brak jest danych dotyczących zdolności kannabigerolu do zmniejszania ekspresji EGFR, niektóre badania wskazują, że CBD i THC mogą zmniejszać ekspresję EGFR w innych typach komórek rakowych. CBG zmniejszało także sygnalizację RAS, co sugeruje jego rolę w hamowaniu onkogennych szlaków RAS w PDAC. Komórki zawierające aneksynę V i rozszczepienie kaspazy-3 potwierdziły indukcję apoptozy przez CBG. W innych badaniach CBG indukowało apoptozę zależną od kaspazy-3/-7 w komórkach glejaka wielopostaciowego i Caco-2, a CBD indukowało apoptozę i aktywację kaspazy-3 w komórkach PANC-1 i MIAPaCa-2.

Kannabinoidy a chemioterapia raka trzustki

Wiele badań wykazało, że kannabinoidy mogą zwiększać skuteczność leków chemioterapeutycznych, zmniejszając rozwój inwazyjnego raka trzustki i przezwyciężając lekooporność. Połączenie CBG z gemcytabiną (GEM) lub paklitakselem (PTX) zwiększyło cytotoksyczność w porównaniu z samym lekiem, wykazując efekt synergistyczny w niektórych kombinacjach. W komórkach glejaka wielopostaciowego (GBM) CBD i CBG plus temozolomid nie wykazywały działania addytywnego, ale w komórkach raka dróg żółciowych CBG działało synergistycznie z GEM i cisplatyną. W PDAC CBD zwiększało skuteczność GEM i PTX w testach in vitro, a myszy KPC leczone CBD i GEM miały trzykrotnie dłuższe przeżycie niż te leczone tylko GEM.

Ogólnie dane wskazują, że CBG indukuje autofagię, zmniejsza aktywność szlaków EGFR/AKT/RAS, promuje apoptozę i zwiększa wrażliwość komórek PDAC na chemioterapię. Konieczne są dalsze badania kliniczne nad CBG, aby lepiej zrozumieć jego rolę w progresji PDAC, a badania in vivo będą kluczowe dla głębszego zbadania jego działania przeciwnowotworowego. Jednak z przedstawionych badań widać, że potencjał terapeutyczny olejku konopnego jest wysoki i może on być pomocny w leczeniu raka trzustki, zapaleniu trzustki oraz innych chorobach nowotworowych z obecnością przerzutów do węzłów chłonnych.

Źródło