Baza wiedzy

Choroba Alzheimera - Kannabinol (CBN) z konopi chroni komórki nerwowe przed stresem oksydacyjnym i śmiercią

Obecnie na całym świecie chorobą Alzheimera (AD) jest dotkniętych ponad 35 milionów osób. Niestety, obecne metody leczenia mają bardzo ograniczone możliwości łagodzenia objawów. Mózgi pacjentów z AD cechują się gromadzeniem amyloidu-β i hiperfosforylowanymi formami białka tau. Mózgi osób cierpiących na AD wykazują także zjawiska neurodegeneracyjne oraz wysoki poziom stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego. W badaniu z 2022 roku udowodniono, że CBN (ang. cannabinol), pochodzący z konopi fitokannabinoid, ma zdolność do ochrony komórek nerwowych przed procesem oksytozy i ferroptozy, nie tylko poprzez działanie zależne od mitochondriów, ale także niezależnie od receptorów kannabinoidowych. Kannabinol działa bezpośrednio na mitochondria, zachowując ich kluczowe funkcje, takie jak regulacja redoksu, wychwyt wapnia, potencjał błonowy, bioenergetyka, biogeneza i modulacja dynamiki syntezy/rozpadu, które są zaburzone podczas oksytozy, zwanej także ferroptozą. W tych efektach ochronnych CBN przyczynia się do promowania endogennej obrony antyoksydacyjnej i aktywacji sygnalizacji kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK - kinaza białkowa aktywowana monofosforanem adenozyny). Ogólnie nasze dane podkreślają potencjał związków skoncentrowanych na mitochondriach, takich jak kannabinol, jako nowych inhibitorów oksydacyjnych/ferroptotycznych w ratowaniu dysfunkcji mitochondriów, oraz możliwości odkrywania i opracowywania przyszłych neuroterapeutyków.

Spis treści

1. Charakterystyka choroby Alzheimera

2. Przyczyny choroby Alzheimera

3. Objawy choroby Alzheimera

4. Przebieg choroby Alzheimera

5. Najnowszy eksperyment badawczy - CBN zapobiega uszkodzeniom komórek nerwowych przed ferroptozą

6. Jak cannabinol (CBN) może pomóc w chorobie Alzheimera?

7. Źródło

Przyczyny choroby Alzheimera

Wraz z upływem lat coraz więcej osób doświadcza wydłużającej się oczekiwanej długości życia, co zwiększa ryzyko wystąpienia demencji. Jest to poważne zaburzenie funkcji poznawczych, które nie jest naturalną częścią procesu starzenia się. Obecnie ponad 46 milionów ludzi na całym świecie zmaga się z demencją. Najczęstszą formą demencji jest choroba Alzheimera (AD), która ma prognozowany wpływ na 85 osób na całym świecie do roku 2050. AD przechodzi przez trzy stadia kliniczne: łagodne, umiarkowane i ciężkie. Na początkowym etapie występuje utrata pamięci krótkotrwałej, subtelne problemy z nauką i komunikacją oraz dezorientacja przestrzenna. W kolejnym stadium pogorszenie pamięci i utrata umiejętności czytania i pisania wpływają na codzienne funkcjonowanie, prowadząc do wzmożonej frustracji i utraty kontroli nad emocjami. W zaawansowanym stadium pacjenci z AD doświadczają poważnych zaburzeń poznawczych, w tym trudności w nauce i mowie, niezdolność do rozpoznania bliskich osób oraz utratę kontroli nad funkcjami ciała. Ostatecznie osoby te stają się fizycznie osłabione, co zwiększa podatność na inne choroby, takie jak infekcje.

Choroba Alzheimera (AD) jest pierwotną chorobą neurodegeneracyjną, której przyczyną jest odkładanie się w mózgu patologicznych białek (beta-amyloidu, białka tau i alfa-synukleiny). Te zmiany prowadzą do zaniku neuronów i ich połączeń. Objawia się to klinicznie problemami z pamięcią, zaburzeniami zachowania i trudnościami w codziennym funkcjonowaniu. Szacuje się, że na świecie na AD choruje od 15 do 21 milionów osób, a w Polsce około 500 tysięcy ludzi cierpi na demencję, z czego połowa ma AD. Częstość występowania AD podwaja się co około 5 lat u osób w wieku 65-85 lat, a po 85. roku życia zmniejsza się, ustępując miejsca demencji naczyniopochodnej.

W Europie diagnostyka demencji opiera się na kryteriach ICD-10. Amerykańska Akademia Neurologii (AAN) w 2001 roku zasugerowała, że kryteria DSM-IV powinny być podstawą diagnozy demencji ze względu na ich wysoką czułość i specyficzność. Kryteria NINCDS-ADRDA z 1984 roku mają charakter uzupełniający.

Najważniejszym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera jest wiek. Dziedziczne przypadki AD stanowią 10-20% wszystkich przypadków. Zidentyfikowano trzy formy monogenowe AD spowodowane mutacjami genów beta-APP, PSEN-1 i PSEN-2, zlokalizowanych odpowiednio na chromosomach 21, 14 i 1. Polimorfizm genu apolipoproteiny E (APOE) jest jedynym udokumentowanym genetycznym czynnikiem ryzyka. Izoforma APOE epsilon-4 znacząco zwiększa ryzyko zachorowania, podczas gdy epsilon-2 ma działanie ochronne. Inne czynniki ryzyka obejmują zespół Downa, niski poziom wykształcenia, życie w izolacji, brak kontaktów społecznych i rodzinnych oraz czynniki sprzyjające miażdżycy. U kobiet dodatkowym czynnikiem ryzyka jest adiponektyna, hormon wytwarzany przez komórki tłuszczowe. Podwyższone ryzyko AD stwierdzono również u osób z polimorfizmem genu CYP46A1. Nadal nie jest jednoznacznie ustalony wpływ hormonalnej terapii zastępczej na ryzyko AD.

Patogeneza choroby Alzheimera nie jest jednoznacznie ustalona, a choroba ma najczęściej charakter wieloczynnikowy. Obecnie dominują dwie główne hipotezy: kaskady beta-amyloidu oraz degeneracji cytoszkieletu. W mózgach osób z chorobą Alzheimera charakterystyczne są blaszki amyloidowe w korze mózgowej oraz patologiczne białko tau w neuronach i komórkach glejowych. Białko tau może przybierać formę zwyrodnienia włókienkowatego, nici neuropilowych, ciał Picka oraz plak neurytycznych. Choroba ma postępujący przebieg i trwa od 8 do 20 lat, z nasilającymi się objawami, które obejmują zaburzenia pamięci, nastroju, organizacji życia codziennego, zachowania oraz spadek masy ciała.

Objawy choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera polega na stopniowym uszkadzaniu i obumieraniu neuronów, co prowadzi do degeneracji komórek mózgowych. Wraz z tym procesem tworzą się nieprawidłowe formy białek, które nie mogą być rozłożone przez enzymy, co powoduje uszkodzenie szlaków komunikacyjnych w mózgu. Choroba zaczyna się od obszaru kory mózgowej, a potem rozprzestrzenia się na inne części mózgu, takie jak hipokamp, ciało migdałowate, wzgórze, przodomózgowie i różne jądra pnia mózgu. Stadium przedkliniczne choroby Alzheimera może trwać nawet 20-30 lat, stopniowo pogłębiając się i niszcząc obszary odpowiedzialne za funkcje pamięciowe. Objawy choroby stopniowo narastają, ograniczając zdolność pacjenta do funkcjonowania społecznego i zawodowego. Z czasem osoba traci umiejętność wykonywania codziennych czynności, takich jak obsługa urządzeń domowych. Problemy z rozpoznawaniem codziennych przedmiotów, takich jak zegarki czy ołówki, stają się oczywiste. Chorzy zaczynają się gubić nawet w dobrze znanych miejscach i umieszczają przedmioty w nieodpowiednich miejscach. Opiekunowie zauważają zmiany w nastroju, zachowaniu i osobowości pacjenta, które mogą obejmować gwałtowność, kłótliwość oraz brak zainteresowania wykonywaniem codziennych czynności.

Objawy choroby Alzheimera na początkowym etapie otępienia są głównie zauważalne poprzez pogorszenie funkcji umysłowych oraz zmiany w zachowaniu. Osoba dotknięta tą chorobą często traci przedmioty, nie potrafi ich odnaleźć, a czasem zostawia rzeczy w nietypowych miejscach. Ponadto powtarza te same pytania wielokrotnie, ma trudności z przekazywaniem istotnych informacji i odtwarzaniem wydarzeń z kilku godzin wcześniej. W trakcie rozmowy może się gubić, powtarzać siebie i mieć problem z doborem odpowiednich słów. Pojawiają się także trudności w obsłudze nowych urządzeń mechanicznych.

Na etapie średnio zaawansowanego otępienia dominują narastające zaburzenia zachowania. Osoba może bezcelowo chodzić, powtarzać te same ruchy, doświadczać niepokoju, błądzenia, a nawet ataków złości i agresji, zarówno słownej, jak i fizycznej. U niektórych chorych mogą wystąpić urojenia, często związane z poczuciem zagrożenia fizycznego. Pojawiają się również halucynacje wzrokowe lub słuchowe. Na tym etapie maleje zdolność do rozpoznawania członków rodziny, a chory może reagować lękiem na postacie z telewizji. Obserwuje się także zmiany w apetycie, nadmierny lub zbyt mały, oraz problemy z zasypianiem.

W stadium zaawansowanego otępienia do objawów dodają się zaburzenia ruchowe, takie jak zwiększone napięcie mięśni, spowolnienie ruchowe, nietrzymanie moczu i stolca. Osoba coraz bardziej ogranicza swoją aktywność fizyczną, aż w końcu wymaga stałej opieki i wsparcia. Traci zdolność do komunikacji, kontroli nad ciałem, nie rozpoznaje bliskich osób ani własnego odbicia w lustrze. Charakterystycznym objawem jest zaburzenie pamięci, które manifestuje się trudnością w przyswajaniu nowych informacji lub przypominaniu sobie tych zdobytych wcześniej. W miarę postępu choroby pojawiają się kolejno:

afazja, objawiająca się trudnościami w mowie i doborem słów,
apraksja, niemożnością wykonywania standardowych ruchów, takich jak pisanie czy korzystanie ze sztućców,
agnozja, czyli zaburzeniami percepcji słuchowej i wzrokowej,
zaburzenia czynności wykonawczych, obejmujące trudności w ubieraniu się, gotowaniu i jedzeniu.

Przebieg choroby Alzheimera

Postęp choroby Alzheimera można podzielić na trzy główne etapy: łagodny, umiarkowany i zaawansowany. W początkowym okresie, który trwa od 2 do 4 lat, osoby dotknięte chorobą często powtarzają te same czynności, łatwo się gubią w znanych miejscach, tracą zainteresowanie różnymi rzeczami i mają kłopoty z nazwaniem prostych przedmiotów. Najdłuższym okresem jest umiarkowana faza choroby Alzheimera, która może trwać od 2 do 10 lat. W tym czasie pacjenci borykają się z trudnościami w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak mycie czy ubieranie się, oraz mają tendencję do zapominania o niedawnych wydarzeniach. Pojawiają się także zaburzenia zachowania, takie jak agresja czy tendencja do chodzenia bez celu, a także objawy psychotyczne, takie jak urojenia czy halucynacje. Wymagają oni stałego nadzoru opiekuna. W zaawansowanym stadium choroby, trwającym od 1 do 3 lat, pacjenci potrzebują ciągłej opieki drugiej osoby. Tracą zdolność do wyrażania swoich potrzeb i sygnalizowania ich, nie rozpoznają bliskich osób, a także borykają się z problemami z kontrolą moczu i stolca. Jeśli rodzina nie jest w stanie zapewnić opieki, konieczne staje się skorzystanie z opieki instytucjonalnej.

Najnowszy eksperyment badawczy - CBN zapobiega uszkodzeniom komórek nerwowych przed ferroptozą

Badacze i naukowcy przedstawiają coraz więcej dowodów na to, że fitokannabinoidy posiadają szeroki zakres działań farmakologicznych poprzez modulację różnych szlaków biologicznych, nie tylko tych klasycznych, jak receptory CB1/CB2 i enzymy endokannabinoidowe. Takimi naukowcami są między innymi Pamela Maher i Zhibin Liang.

Kannabinoidy są obiecującymi kandydatami do leczenia ekscytotoksyczności, stresu oksydacyjnego, stanów zapalnych układu nerwowego i agregacji białek w centralnym układzie nerwowym (OUN). CBN, wtórny fitokannabinoid powstający w wyniku utleniania THC, występuje głównie w dojrzewających konopiach indyjskich. Kannabinol działa jako słaby agonista receptorów CB1/CB2, wykazując 10-100 razy niższe powinowactwo wiązania w porównaniu z THC, a jego powinowactwo jest zależne od rodzaju tkanki lub komórki. Dlatego CBN jest ogólnie uznawany za niepsychoaktywny fitokannabinoid i nie jest klasyfikowany jako substancja psychoaktywna. Przewidywania in silico wskazują, że CBN ma stosunkowo dobre właściwości farmakologiczne zgodne z zasadą pięciu Lipińskiego. Dzięki dodatkowej grupie aromatycznej w porównaniu z THC, CBN jest bardziej stabilny metabolicznie i ma biodostępność po podaniu doustnym lub wziewnym od 10 do 40%. Przedkliniczne i ograniczone badania kliniczne wykazały, że kannabinol dobrze przenika do mózgu, mając przy tym korzystny profil bezpieczeństwa i farmakokinetyki u zwierząt i ludzi. Jednakże brakuje badań nad farmakologicznymi i mechanistycznymi właściwościami CBN w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem.

Badanie przeprowadzone w 2022 roku wykazało, że kannabinol może chronić komórki nerwowe przed oksytozą/ferroptozą indukowaną zarówno przez glutaminian, jak i RSL3, mając przy tym duży margines bezpieczeństwa i niską cytotoksyczność w stosunku do różnych typów komórek. Oksytoza/ferroptoza wiąże się z kilkoma aspektami patologii mitochondriów istotnych dla chorób neurodegeneracyjnych. Mitochondrialny stres oksydacyjny jest kluczową cechą tych chorób, w tym AD, PD i HD. Jak pokazano, CBN znacznie zmniejszało produkcję ROS w komórkach i mitochondriach indukowaną przez oksytozę/ferroptozę. Chociaż CBN skutecznie hamowało peroksydację lipidów komórkowych, jego działanie przeciwko autoutlenianiu lipidów pozakomórkowych było minimalne. Sugeruje to, że CBN nie hamuje bezpośrednio peroksydacji lipidów indukowanej przez RSL3, co potwierdzają testy TEAC i wiązania żelaza.

Immunoblotting w laboratorium wykazał, że CBN aktywuje system obrony antyoksydacyjnej, zwiększając poziomy Nrf2, HO-1, SOD2 i GPX4 w komórkach HT22. Mimo że nie zaobserwowano wpływu na syntezę GSH, kannabinol promuje inne endogenne mediatory przeciwutleniające, które mogą redukować ROS i nadtlenki lipidów przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Równocześnie CBN zapobiegał wzrostowi mitochondrialnego białka opiekuńczego HSP60 wywołanego przez RSL3, co sugeruje, że kannabinol działa ochronnie na mitochondria.

Kannabinol (CBN) utrzymuje równowagę mitochondriów

Jak cannabinol CBN może pomóc w chorobie Alzheimera?

Liczne badania naukowców wykazały, że mechanizm długotrwałego przeciążenia mitochondriów Ca2+ prowadzi do zwiększonej produkcji RFT, zaburzeń bioenergetycznych i śmierci komórek. RSL3 zwiększał poziom Ca2+ w mitochondriach, co było hamowane przez CBN, prawdopodobnie przez regulację w dół MCU. Ponadto CBN bezpośrednio moduluje bioenergetykę mitochondriów przeciwko oksytozie/ferroptozie. Analiza metabolizmu mitochondriów wykazała, że RSL3 powoduje dysfunkcję mitochondriów przez zmniejszenie przepływu elektronów przez łańcuch transport elektronów (ETC), co prowadzi do zmniejszenia oddychania mitochondrialnego oraz utrzymania funkcji mitochondriów i produkcji ATP. CBN zachowało bioenergetykę przeciwko szkodliwemu działaniu RSL3.

Kannabinol może zapobiegać toksycznemu działaniu RSL3 przez hamowanie wychwytu mtROS i Ca2+, depolaryzację potencjału błony mitochondrialnej (ΔΨm), regulację wzrostu kompleksów fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) oraz zachowanie bioenergetyki mitochondriów. CBN promuje biogenezę mitochondriów, przywraca równowagę między syntezą a rozszczepieniem mitochondriów, co może stymulować regulację mitochondrialnych białek fuzyjnych i procesów rozszczepienia w celu usuwania uszkodzonych mitochondriów.

Ostatecznie, nowe badanie wyjaśnia, że CBN może wywołać hamowanie oksytozy/ferroptozy poprzez bezpośrednie działanie na mitochondria, zapewniając działanie neuroprotekcyjne oparte na funkcjonalnych mitochondriach. Utrzymanie zdrowych mitochondriów może zapewniać cytoprotekcję, co czyni CBN obiecującym kandydatem do terapii chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem w starzejących się neuronach w tym choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i choroby Huntingtona.

Źródło